京都大学ウイルス・再生医科学研究所朝長研究室Tomonaga Laboratory

研究業績

原著
総説・著書
研究解説

原著

2016

Postler TS, Clawson AN, Amarasinghe GK, Basler CF, Bavari S, Benkő M, Blasdell KR, Briese T, Buchmeier MJ, Bukreyev A, Calisher CH, Chandran K, Charrel R, Clegg CS, Collins PL, de la Torre JC, DeRisi JL, Dietzgen RG, Dolnik O, Dürrwald R, Dye JM, Easton AJ, Emonet S, Formenty P, Fouchier RA, Ghedin E, Gonzalez JP, Harrach B, Hewson R, Horie M, Jiāng D, Kobinger G, Kondo H, Kropinski AM, Krupovic M, Kurath G, Lamb RA, Leroy EM, Lukashevich IS, Maisner A, Mushegian AR, Netesov SV, Nowotny N, Patterson JL, Payne SL, Paweska JT, Peters CJ, Radoshitzky SR, Rima BK, Romanowski V, Rubbenstroth D, Sabanadzovic S, Sanfaçon H, Salvato MS, Schwemmle M, Smither SJ, Stenglein MD, Stone DM, Takada A, Tesh RB, Tomonaga K, Tordo N, Towner JS, Vasilakis N, Volchkov VE, Wahl-Jensen V, Walker PJ, Wang LF, Varsani A, Whitfield AE, Zerbini FM, Kuhn JH.
Possibility and challenges of conversion of current virus species names to Linnaean binomials.
Syst Biol 2016 (in press)

Honda T, Sofuku K, Matsunaga H, Tachibana M, Mohri I, Taniike M, and Tomonaga K.
Detection of antibodies to Borna disease virus proteins in an autistic child and her mother.
Jpn J Infect Dis. 2016 (in press)

Hirai Y, Hirano Y, Matsuda A, Hiraoka Y, Honda T, and Tomonaga K.

Borna disease virus assembles porous cage-like viral factories in the nucleus.

J Biol Chem 2016(in press)

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Komorizono R, Makino A, Horie M, Honda T, Tomonaga K.
Sequence determination of a new parrot bornavirus-5 strain in Japan: implications of clade-specific sequence diversity in the regions interacting with host factors.
Microbiol Immunol. 60(6):437-41. 2016

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Honda T, Yamamoto Y, Daito T, Matsumoto Y, Makino A, Tomonaga K.
Long-term expression of miRNA for RNA interference using a novel vector system based on a negative-strand RNA virus
Sci Rep. 6: 26154. 2016

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Horie M, Kobayashi Y, Honda T, Fujino K, Akasaka T, Kohl C, Wibbelt G, Mühldorfer K, Kurth A, Müller MA, Corman VM, Gillich N, Suzuki Y, Schwemmle M, Tomonaga K.
An RNA-dependent RNA polymerase gene in bat genomes derived from an ancient negative-strand RNA virus.
Sci Rep. 6:25873. 2016

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Ikeda Y, Makino A, Matchett WE, Holditch SJ, Lu B1 Dietz AB, Tomonaga K.
A novel intranuclear RNA vector system for long-term stem cell modification.
Gene Ther. 23(3):256-62. 2016

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Horie M, Sassa Y, Iki H, Ebisawa K, Fukushi H, Yanai T, Tomonaga K.
Isolation of avian bornaviruses from psittacine birds using QT6 quail cells in Japan.
J. Vet. Med. Sci. 78:305-308. 2016

2015

Nakamura S, Horie M, Daidoji T, Honda T, Yasugi M, Kuno A, Komori T, Okuzaki D, Narimatsu H, Nakaya T, Tomonaga K
Influenza A Virus-Induced Expression of a GalNAc Transferase, GALNT3, via MicroRNAs Is Required for Enhanced Viral Replication.
J Virol. 90(4):1788-801. 2015

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Hirai Y, Honda T, Makino A, Watanabe Y, Tomonaga K.
X-linked RNA-binding motif protein (RBMX) is required for the maintenance of Borna disease virus nuclear viral factories.
J Gen Virol. 96(11):3198-203. 2015

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Sofuku K, Parrish NF, Honda T, Tomonaga K
Transcription Profiling Demonstrates Epigenetic Control of Non-retroviral RNA Virus-Derived Elements in the Human Genome.
Cell Rep. 12(10):1548-54. 2015

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Parrish NF, Fujino K, Shiromoto Y, Iwasaki YW, Ha H, Xing J, Makino A, Kuramochi-Miyagawa S, Nakano T, Siomi H, Honda T, Tomonaga K.
piRNAs derived from ancient viral processed pseudogenes as transgenerational sequence-specific immune memory in mammals.
RNA 10:1691-703. 2015

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Makino A, Fujino K, Parrish NF, Honda T, Tomonaga K.
Borna disease virus possesses an NF-ĸB inhibitory sequence in the nucleoprotein gene.
Sci Rep 3;5:8696.2015

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Kuhn JH, Dürrwald R, Bào Y, Briese T, Carbone K, Clawson AN, deRisi JL, Garten W, Jahrling PB, Kolodziejek J, Rubbenstroth D, Schwemmle M, Stenglein M, Tomonaga K, Weissenböck H, Nowotny N.
Taxonomic reorganization of the family Bornaviridae.
Arch Virol. 160:621-632. 2015

Sassa Y, Bui VN, Saitoh K, Watanabe Y, Koyama S, Endoh D, Horie M, Tomonaga K, Furuya T, Nagai M, Omatsu T, Imai K, Ogawa H, Mizutani T.
Parrot bornavirus-2 and -4 RNA detected in wild birds samples in Japan are phylogenetically adjacent to those found in pet birds in Japan.
Virus Genes 51:234-243. 2015

Yoshida A, Kawabata R, Honda T, Tomonaga K, Sakaguchi T, Irie T.
IFN-β-inducible, unusual viral RNA species produced by paramyxovirus infection accumulated into distinct cytoplasmic structures in an RNA type-dependent manner.
Front. Microbiol. 6:804. 2015

2014

Kojima S, Honda T, Matsumoto Y, Tomonaga K
Heat stress is a potent stimulus for enhancing rescue efficiency of recombinant Borna disease virus.
Microbiol Immunol. 58(11):636-42. 2014

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Fujino K, Horie M, Honda T, Merriman DK, Tomonaga K.
Inhibition of Borna disease virus replication by an endogenous bornavirus-like element in the ground squirrel genome.
Proc Natl Acad Sci U S A. 9;111(36):13175-80.2014

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Suzuki Y, Kobayashi Y, Horie M and Tomonaga K.
Origin of endogenous bornavirus-like nucleoprotein elements in thirteen-lined ground squirrels.
Genet Syst. 89(3):143-8. 2014

Kuhn JH, Dürrwald R, Bào Y, Briese T, Carbone K, Clawson AN, deRisi JL, Garten W, Jahrling PB, Kolodziejek J, Rubbenstroth D, Schwemmle M, Stenglein M, Tomonaga K, Weissenböck H and Nowotny N
Taxonomic reorganization of the family Bornaviridae.
Arch Virol. 160(2):621-32. 2014

2013

Sassa Y, Horie M, Fujino K, Nishiura N, Okazaki S, Furuya T, Nagai M, Omatsu T, Kojima A, Mizugami M, Ueda K, Iki H, Ebisawa K, Tomonaga K, Mizutani T.
Molecular epidemiology of avian bornavirus from pet birds in Japan.
Virus Genes 47:173–177. 2013

Horie M, Kobayashi Y, Suzuki Y, Tomonaga K.
Comprehensive analysis of bornavirus-like elements in eukaryote genomes.
Philos. Trans. R. Soc. Lond.-B Biol. Sci. 368:20120499. 2013

Sassa Y, Horie M, Fujino K, Nishiura N, Okazaki S, Furuya T, Nagai M, Omatsu T, Kojima A, Mizugami M, Ueda K, Iki H, Ebisawa K, Tomonaga K and Mizutani T.
Molecular epidemiology of avian bornavirus from pet birds in Japan.
Virus Genes 47:173–177. 2013

2012

Fujino K, Horie M, Honda T, Nakamura S, Matsumoto Y, Francischetti I. M. B.and Tomonaga K.
Evolutionarily conserved interaction between the phosphoproteins and X proteins of bornaviruses from different vertebrate species.
PLoS One 7:e51161. 2012

Nakamura S, Horie M, Fujino K, Matsumoto Y, Honda T and Tomonaga K.
Generation of human bronchial epithelial cell lines expressing inactive mutants of GALNT3.
J. Vet. Med. Sci. 74:1493-1496. 2012

Matsumoto Y, Hayashi Y, Omori H, Honda T, Daito T, Horie M, Ikuta K, Fujino K, Nakamura S, Schneider U, Chase J, Yoshimori T, Schwemmle M and Tomonaga K.
Bornavirus closely associates and segregates with host chromosomes to ensure persistent intranuclear infection.
Cell Host & Microbe 11: 492-503. 2012

Horie M, Ueda K, Ueda A, Honda T and Tomonaga K.
Detection of avian bornavirus 5 RNA in Eclectus roratus with feather picking disorder.
Microbiol. Immunol. 56: 346-349. 2012

2011

Daito T, Fujino K, Honda T, Matsumoto Y, Watanabe Y and Tomonaga K.
A novel Borna disease virus vector system that stably expresses foreign proteins from an intercistronic noncoding region.
J. Virol. 85: 12170-12178. 2011

Kobayashi Y, Horie M, Tomonaga K and Suzuki Y.
No evidence for natural selection on endogenous Borna-like nucleoprotein elements after the divergence of Old World and New World monkeys.
PLoS One 6:e24403. 2011

Daito T, Fujino K, Watanabe Y, Ikuta K, Tomonaga K.
Analysis of Intracellular Distribution of Borna Disease Virus Glycoprotein Fused with Fluorescent Markers in Living Cells.
J. Vet. Med. Sci. 73:1243-1247. 2011

Honda T, Fujino K, Okuzaki D, Ohtaki, N, Matsumoto, Y, Horie, M, Daito, T, Itoh, M, Tomonaga, K.
Upregulation of insulin-like growth factor binding protein 3 in astrocytes of transgenic mice expressing Borna disease virus phosphoprotein
J. Virol. 85(9):4567-4571. 2011

2010

Tomonaga K.
Living fossil or evolving virus?
EMBO Rep. 11(5):327. 2010

Horie M, Honda T, Suzuki Y, Kobayashi Y, Daito T, Oshida T, Ikuta K, Jern P, Gojobori T, Coffin JM, Tomonaga K.
Endogenous non-retroviral RNA virus elements in mammalian genomes.
Nature 463(7277):84-87. 2010

2009

Watanabe Y, Ohtaki N, Hayashi Y, Ikuta K and Tomonaga K.
Autogenous translational regulation of the Borna disease virus negative control factor X from polycistronic mRNA using host RNA helicases.
PLoS Pathog. 5(11):e1000654. 2009

Honda T, Horie M, Daito T, Ikuta K, Tomonaga K.
Molecular chaperone BiP interacts with Borna disease virus glycoprotein at cell surface.
J. Virol. 83:12622-12625. 2009

Hayashi Y, Horie M, Daito T, Honda T, Ikuta K, Tomonaga K.
Heat shock cognate protein 70 controls Borna disease virus replication via interaction with the viral non-structural protein X.
Microbes Infect. 11:3940-3402 2009

2008

Lee B-J, Matsunaga H, Ikuta K and Tomonaga K.
Ribavirin inhibits Borna disease virus proliferation and fatal neurological diseases in neonatally infected gerbils.
Antiviral Res. 80:380-384. 2008

Matsunaga H, Tanaka S, Fukumori A, Tomonaga K, Ikuta K, Amino N, Takeda M.
Isotype analysis of human anti-Borna disease virus antibodies in Japanese psychiatric and general population.
J. Clin. Virol. 43:317-322. 2008

2007

Ohtaki N, Kamitani W, Watanabe Y, Hayashi Y, Yanai H, Ikuta K and Tomonaga K.
Downregulation of an astrocyte-derived inflammatory protein, S100B, reduces vascular inflammatory responses in brains persistently infected with Borna disease virus.
J. Virol. 81:5940-5948 2007

Watanabe Y, Ibrahim MS, Hagiwara K, Okamoto M, Kamitani W, Yanai H, Ohtaki N, Hayashi Y, Taniyama H, Ikuta K and Tomonaga K.
Characterization of a Borna disease virus field isolate which shows efficient viral propagation and transmissibility.
Microbes Infect. 9:417-427. 2007

Chase G, Mayer D, Hildebrand A, Frank R, Hayashi Y, Tomonaga K and Schwemmle M.
Borna disease virus matrix protein is an integral component of the viral ribonucleoprotein complex that does not interfere with polymerase activity.
J. Virol. 81:743-749. 2007

2006

Yanai H, Hayashi Y, Watanabe Y, Ohtaki N, Kobayashi T, Nozaki Y, Ikuta K and Tomonaga K.
Development of a novel Borna disease virus reverse genetics system using RNA polymerase II promoter and SV40 nuclear import signal.
Microbes Infect. 8:1522-1529. 2006

Yanai H, Kobayashi T, Hayashi Y, Watanabe Y, Ohtaki N, Zhang G, de la Torre JC, Ikuta K and Tomonaga K.
A methionine-rich domain mediates CRM1-dependent nuclear export activity of Borna disease virus phosphoprotein.
J. Virol. 80:1121-1129. 2006

Watanabe Y, Yanai H, Ohtaki N, Ikuta K and Tomonaga K.
Prevalence of Borna disease virus antibodies in healthy Japanese black cattle in Kyushu.
J. Vet. Med. Sci. 68:171-174. 2006

Tamura S, Tamura Y, Suzuoka N, Ohoka M, Hasegawa T, Uchida K, Watanabe Y and Tomonaga K.
Mixed infection with Cryptococcus (Neoformans) and Borna disease virus in a cat.
J. Anim. Clin. Med. 15:49-52. 2006

2005

Yamashita M, Kamitani W, Yanai H, Ohtaki N, Watanabe Y, Lee B-J, Tsuji S, Ikuta K and Tomonaga K
Persistent Borna disease virus infection confers instability of HSP70 mRNA in glial cells during heat stress.
J. Virol. 79:2033-2041. 2005

Matsunaga H, Tanaka S, Sasao F, Nishino Y, Takeda M, Tomonaga K, Ikuta K and Amino N.
Detection of antibodies against Borna disease virus by a radioligand assay in patients with various psychiatric disorders.
Clin. Diagn. Lab. Immunol. 12:671-676. 2005

Hazama K, Miyagawa S, Yamamoto A, Kubo T, Miyazawa T, Tomonaga K, Watanabe R, Okumura M, Matsuda H and Shirakura R.
The effect of expression of complement regulatory protein on pig endothelial cells to pig endogenous retrovirus lyses by human sera.
Transplant. Proc. 37:503-505. 2005

Miyagawa S, Nakatsu S, Nakagawa T, Kondo A, Matsunami K, Hazama K, Yamada J, Tomonaga K, Miyazawa T and Shirakura R.
Prevention of PERV infections in pig to human xenotransplantation by the RNA interference silences gene.
J. Biochem. 137:503-508. 2005

Kawasako K, Okamoto M, Kurosawa T, Nakade T, Kirisawa R, Miyashou T, Komine M, Go T, Imazu S, Takeuchi N, Tomonaga K, Ikuta K, Akihara Y, Shimoyama Y, Hirayama K and Taniyama H.
Enzootic intranasal tumour virus infection in apparently healthy sheep in Japan.
Vet. Rec. 157:118. 2005

Tsuruoka H, Watanabe Y and Tomonaga K.
A cat with Borna disease virus infection.
J. Anim. Clin. Med. 14:105-108. 2005

2003

Kobayashi T, Zhang G, Lee B-J, Baba S, Yamashita M, Kamitani W, Yanai H, Tomonaga K and Ikuta K.
Modulation of Borna disease virus phosphoprotein nuclear localization by the viral protein X encoded in the overlapping open reading frame.
J. Virol. 77:8099-8107. 2003

Kamitani W, Ono E, Yoshino S, Kobayashi T, Taharaguchi S, Lee B-J, Yamashita M, Kobayashi T, Okamoto M, Taniyama H, Tomonaga K and Ikuta K.
Glial expression of Borna disease virus phosphoprotein induces behavioral and neurological abnormalities in transgenic mice.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100:8969-8974. 2003

Zhang G, Kobayashi T, Kamitani W, Komoto S, Yamashita M, Baba S, Yanai H, Ikuta K and Tomonaga K
Borna disease virus phosphoprotein represses p53-mediated transcriptional activity by interference with HMGB1.
J. Virol. 77:12243-12251. 2003

Watanabe M, Lee B-J, Yamashita M, Kamitani W, Kobayashi T, Tomonaga K and Ikuta K.
Borna disease virus induces acute fatal neurological disorders in neonatal gerbils without virus- and immune-mediated cell destructions.
Virology 310:245-253. 2003

Okamoto M, Hagiwara K, Kamitani W, Sako T, Hirayama K, Kirisawa R, Tsuji M, Ishihara C, Iwai H, Kobayashi T, Tomonaga K, Ikuta K and Taniyama H.
Experimental vertical transmission of Borna disease virus in the mouse.
Arch. Virol. 148:1557-1568. 2003

Lee B-J, Watanabe M, Yamashita M, Kamitani W, Kobayashi T, Tomonaga K and Ikuta K.
Age- and host-dependent control of Borna disease virus spread in the developing brains of gerbils and rats.
Microbes Infect. 5:1195-1204. 2003

Okamoto M, Furuoka H, Horiuchi M, Noguchi T, Hagiwara K, Muramatsu Y, Tomonaga K, Tsuji S, Ishihara C, Ikuta K and Taniyama H.
Experimental transmission of abnormal prion protein (PrPSc) in the small intestinal epithelial cells of neonatal mice.
Vet. Pathol. 40:723-727. 2003

Hazama K, Miyagawa S, Miyazawa T, Yamada J, Tomonaga K, Ota M, Matsuda H and Shirakura R.
The significance of N-linked glycosylation in pig endogenous retrovirus infectivity.
Biochem. Biophys. Res. Commun. 310:327-333. 2003

Kurihara T, Miyazawa T, Miyagawa S, Tomonaga K, Hazama K, Yamada J, Shirakura R and Matsuura Y.
Sensitivity of human serum of the gammaretroviruses produced from pig endothelial cells transduced with glycosyltransferase genes.
Xenotransplantation 10:562-568. 2003

2002

Ibrahim MS, Watanabe M, Palacios JA, Kamitani W, Komoto S, Kobayashi T, Tomonaga K and Ikuta K.
Varied persistent life cycles of Borna disease virus in a human oligodendroglioma cell line.
J. Virol. 76:3873-3880. 2002

2001

Kamitani W, Shoya Y, Kobayashi T, Watanabe M, Lee B-J, Zhang G, Tomonaga K and Ikuta K.
Borna disease virus phosphoprotein binds a neurite outgrowth factor, amphoterin/HMG-1.
J. Virol. 75:8742-8751. 2001

Kobayashi T, Watanabe M, Kamitani W, Zhang G, Tomonaga K and Ikuta K.
Borna disease virus nucleoprotein requires both nuclear localization and export activities for viral nucleocytoplasmic shuttling.
J. Virol. 75:3404-3412. 2001

Watanabe M, Lee B-J, Kamitani W, Kobayashi T, Taniyama H, Tomonaga K and Ikuta K.
Neurological diseases and viral dynamics in the brains of neonatally Borna disease virus-infected gerbils.
Virology 282:65-76. 2001

2000

Matsunaga H, Nishino Y, Hayashi H, Kobayashi T, Tomonaga K, Sasao F and Ikuta K.
Clinical features of 4 psychiatric patients seropositive for Borna disease virus.
Brain Sci. Ment. Disord. 12:139-147. 2001

Tomonaga K, Kobayashi T, Lee B-J, Watanabe M, Kamitani W and Ikuta K.
Identification of alternative splicing and negative splicing activity of a nonsegmented, negative-strand RNA virus, Borna disease virus.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 97:12788-12793. 2000

Nakamura Y, Takahashi H, Shoya Y, Nakaya T, Watanabe M, Tomonaga K, Iwahashi K, Ameno K, Momiyama N, Taniyama H, Sata T, Kurata T, de la Torre JC and Ikuta K.
Isolation of Borna disease virus from human brain.
J. Virol. 474:4601-4611. 2000

Kobayashi T, Watanabe M, Kamitani W, Tomonaga K and Ikuta K.
Translation initiation of a bicistronic mRNA of Borna disease virus: a 16-kDa phosphoprotein is initiated at an internal start codon.
Virology 277:296-305. 2000

Watanabe M, Kobayashi T, Tomonaga K and Ikuta K.
Antibodies to Borna disease virus in infected adult rats: an early appearance of anti-p10 antibody and recognition of novel virus-specific proteins in infected animal brain cells.
J. Vet. Med. Sci. 62:775-778. 2000

Watanabe M, Zhong Q, Kobayashi T, Kamitani W, Tomonaga K and Ikuta K.
Molecular ratio between Borna disease virus p40 and p24 proteins in infected cells determined by quantitative antigen capture ELISA.
Microbiol. Immunol. 44:765-772. 2000

総説・著書

2016

朝長 啓造
ヒトゲノム内のRNAウイルス由来配列の制御機構と機能.
医学のあゆみ 259: 193-194. 2016

Honda T, Tomonaga K.
Endogenous non-retroviral RNA virus elements evidence a novel type of antiviral immunity.
Mobile Genetic Elements 6:e1165785. 2016

Parrish NF, Tomonaga K.
Endogenized viral sequences in mammals.
Curr Opin Microbiol. 31:176-183. 2016

Afonso CL, Amarasinghe GK, Bányai K, Bào Y, Basler CF, Bavari S, Bejerman N, Blasdell KR, Briand F-X, Briese T, Bukreyev AA, Calisher CH, Chandran K, Chéng J, Clawson AN, Collins PL, Ralf G. Dietzgen, Olga Dolnik, Leslie L. Domier, Ralf Dürrwald, John M. Dye, Andrew J. Easton, Hideki Ebihara, Szilvia L. Farkas, Juliana Freitas-Astúa, Pierre Formenty, Ron A. M. Fouchier, Yànpíng Fù, Elodie Ghedin, Michael M. Goodin, Roger Hewson, Masayuki Horie, Timothy H. Hyndman, Dàohóng Jiāng, Elliott W. Kitajima, Gary P. Kobinger, Hideki Kondo, Gael Kurath, Robert Lamb, Sergio Lenardon, Eric M. Leroy, Cíxiū Lǐ, Xiàndān Lín, Lijiang Liu, Ben Longdon, Szilvia Marton, Andrea Maisner, Elke Mühlberger, Sergey V. Netesov, Norbert Nowotny, Jean L. Patterson, Susan L. Payne, Janusz T. Paweska, Rick E. Randall, Bertus K. Rima, Paul Rota, Dennis Rubbenstroth, Martin Schwemmle, Mang Shi, Sophie J. Smither, Mark Stenglein, David M. Stone, Ayato Takada, Calogero Terregino, Robert B. Tesh, Junhua Tian, Tomonaga K, Tordo N, Towner JS, Nikos Vasilakis, Martin Verbeek, Viktor E. Volchkov, Victoria Wahl-Jensen, John A. Walsh, Peter J. Walker, David Wang, Lin-Fa Wang, Thierry Wetzel, Anna E. Whitfield, Jiǎtāo Xiè, Kwok-Yung Yuen, Yǒngzhèn Zhāng, and Jens H. Kuhn.
Taxonomy of the order Mononegavirales: update 2016.
Arch Virol. 161:2351-2360. 2016

本田 知之, 朝長 啓造
内在性RNAウイルスエレメントによる多彩な細胞内RNA制御
ウイルス. 66: 39-46. 2016

朝長 啓造, 河野 武弘,佐野 浩一.
ボルナウイルス.「病原細菌・ウイルス図鑑」
北海道大学出版会 2016

牧野 晶子, 朝長 啓造
ボルナウイルスとバイオセーフティ
日本バイオセーフティ学会ニュースレター.6(1). 2016

朝長 啓造
ボルナウイルスと感染症
獣医微生物学(第4版)文永堂出版 2016

2015

堀江 真行, 朝長 啓造
ボルナウイルス感染症 
人獣共通感染症 改訂3版 木村哲,喜田宏編 p163-168 医薬ジャーナル社 2015

牧野 晶子、朝長 啓造
ボルナウイルスの細胞核内持続感染の機構と病原性
化学療法の領域 31(9): 81-92. 2015

本田 知之、朝長 啓造
ボルナ病ウイルス感染症の病態研究
化学療法の領域31(4) 114-121. 2015

2013

Honda T and Tomonaga K.
Nucleocytoplasmic trafficking of viral molecules in Borna disease virus infection.
Viruses 2013

朝長 啓造
RNAウイルスの内在化と感染記憶「RNAに隠されたメッセージと新たな役割」
実験医学 羊土社 31:107-114 2013

Horie M, Kobayashi Y, Suzuki Y and Tomonaga K.
Comprehensive analysis of bornavirus-like elements in eukaryote genomes.
Philos. Trans. R. Soc. Lond.-B Biol. Sci. 12;368(1626):20120499.2013

朝長 啓造
RNAウイルスの核内持続感染機構
医学のあゆみ 246(11): 978-980. 2013

2012

朝長 啓造
ゲノムウイルス学:内在性RNAウイルスの発見とその進化的意義の解析
ウイルス 62:47-56. 2012

藤野 寛、朝長 啓造
鳥類のボルナウイルス感染症
エキゾチック診療 4:62-67. 2012

朝長 啓造
ボルナウイルスをめぐる研究:疫学から進化ウイルス学まで
化学療法の領域 28:127-136.2012

朝長 啓造
ボルナウイルス
ウイルス 62:209-218. 2012

2011

松本 祐介, 藤野 寛, 朝長 啓造
ボルナウイルスの基本性状.
臨床獣医. 29:12-16. 2011

朝長 啓造
ボルナウイルスと感染症
獣医微生物学(第3版)見上 彪編, p221-224. 文永堂出版 2011

朝長 啓造
ビルナウイルスと感染症.
獣医微生物学(第3版)見上 彪編, p219-220. 文永堂出版 2011

2010

堀江 真行, 朝長 啓造 
哺乳動物ゲノムに内在する非レトロウイルス型RNAウイルスエレメント. 
ウイルス 60:143-153. 2010

堀江 真行, 朝長 啓造
哺乳動物ゲノムに潜むRNAウイルス化石
生物の科学 遺伝 64:9-15.2010

朝長 啓造, 堀江 真行
RNAウイルス化石:内在性ボルナウイルスの発見
感染・炎症・免疫. 40:75-77. 2010

大東 卓史, 朝長 啓造
ボルナ病ウイルスの持続感染と病態機構
化学療法の領域 26:87-93. 2010

研究解説

2016

Borna Disease Virus Assembles Porous Cage-like Viral Factories in the Nucleus
Hirai Y, Hirano Y, Matsuda A, Hiraoka Y, Honda T, Tomonaga K.
J Biol Chem. 2016

RNAウイルスは,感染細胞にviral factoryと呼ばれる構造体を形成することが知られています。しかし,そのような構造体がどのように形成されるのかについてはほとんど明らかにされていませんでした。
 本研究では,ボルナ病ウイルス(BDV)が宿主細胞の核内に形成する構造体であるvSPOTsの構造を,超解像顕微鏡を用いて解析しました。超解像顕微鏡法の一つであるSIMによる解析から,RNPのコアタンパク質であるヌクレオプロテインがvSPOTsにおいてメッシュ状の外殻を形成している一方,RNPの構成要素であるホスホプロテインや他のウイルスタンパク質は,vSPOTsの内部で網の目状に局在していることが明らかになりました。また別の超解像顕微鏡法であるSTORMにより,RNPがフィラメント状の構造体としてvSPOTsの外殻から突出していることが観察されました。さらに,vSPOTsは細胞分裂期における核膜の崩壊とともにその構造をRNPに分散させ, RNPの個々の構成要素は分裂期染色体上で近傍に位置することが明らかになりました。今後,vSPOTsにおいて異なる位置に存在するRNPのそれぞれの機能解析を行うことで,viral factoryにおける微細領域の役割の詳細が解き明かされ,ひいてはRNAウイルスの整然とした感染メカニズムの詳細が明らかにされることが期待されます。



Sequence determination of a new parrot bornavirus-5 strain in Japan: implications of clade-specific sequence diversity in the regions interacting with host factors.
Komorizono R, Makino A, Horie M, Honda T,Tomonaga K.
Microbiol Immunol. 60(6):437-41. 2016

核酸の配列解析技術の発達により、近年新たなウイルスが次々と同定されています。ボルナウイルス科においても、2008年以降鳥類に感染する鳥ボルナウイルスが新たに同定されていますが、そのウイルス性状はほとんど明らかにされていません。そこで本研究では、日本のインコから検出された新規遺伝子型であるparrot bornavirus-5 (PaBV-5) のゲノム全長配列の解析、またボルナウイルスの全遺伝子型の系統樹解析を行いました。配列解析の結果から、ボルナウイルス科ボルナウイルス属は哺乳類ボルナウイルスからなるclade1と鳥ボルナウイルスからなるclade2とclade3の、3つの系統に分類されました(下図)。さらにPaBV-5が属するclade2の鳥ウイルスは、宿主因子との相互作用に関与する配列において、哺乳類ウイルスと鳥ウイルスの中間的な配列を持っていました。これらの研究成果は、鳥ボルナウイルスの更なる性状解明に寄与すると期待されます。




Long-term expression of miRNA for RNA interference using a novel vector system based on a negative-strand RNA virus
Honda T, Yamamoto Y, Daito T, Matsumoto Y, Makino A, Tomonaga K.
Sci Rep. 6: 26154. 2016

低分子RNA を用いた遺伝子制御技術は、従来の医薬品では難しかった分子を創薬ターゲットにできるため、その遺伝子治療への応用が期待されています。 しかしながら、従来の主要な遺伝子導入技術であるレトロウイルスベクターは、宿主ゲノムへのウイルス配列挿入による副反応が問題となっています。 一方、宿主ゲノムへのウイルス配列挿入が起きにくい RNAウイルスベクターは、細胞質で RNA を産生するため、核内にある宿主の低分子RNA産生機構を使えないという欠点がありました。 私たちは最近、幹細胞をはじめとする様々な細胞やマウス脳に長期的な遺伝子発現が可能な新規 RNA ウイルスベクター、ボルナ病ウイルス(Borna disease virus, BDV)ベクターを開発しました。 BDV ベクターのユニークな特徴として、長期的に遺伝子を発現可能であること、核内で RNA を産生することが挙げられます。 本研究では、この BDV ベクターの特徴を利用して、長期間低分子RNA を発現可能な新規 BDV ベクター(miBDVベクター)を開発しました。 BDV ベクターに、モデル低分子RNA、miR-155 発現カセットを組み込むことで、長期的に安定に miR-155 を発現させることができました。 このカセットを改変して、任意の低分子 RNA が発現できる miBDV ベクターを作製しました。 実際に、GAPDH や Tubulin β3 の発現をこの miBDV ベクターでノックダウンすることに成功しました。 本研究で開発した miBDV ベクターは、従来の低分子 RNA 導入技術の問題点を克服した革新的なウイルスベクターのプラットフォームだと考えられます。


An RNA-dependent RNA polymerase gene in bat genomes derived from an ancient negative-strand RNA virus.
Horie M, Kobayashi Y, Honda T, Fujino K, Akasaka T, Kohl C, Wibbelt G, Mühldorfer K, Kurth A, Müller MA, Corman VM, Gillich N, Suzuki Y, Schwemmle M,Tomonaga K.
Sci Rep. 6:25873. 2016

生物は進化の過程において、様々なウイルスから遺伝子配列を獲得してきたと考えられています。内在性ボルナウイルス様 L(endogenous bornavirus-like L: EBLL)配列は、RNAウイルスであるボルナウイルスの RNA 依存性 RNAポリメラーゼ(RNA-dependent RNA polymerase: RdRp)をコードする L 遺伝子に由来する配列です。 本研究では、Eptesicus 属のコウモリのゲノムに存在する、EBLL配列(eEBLL-1)に関する研究を行いました。eEBLL-1 はボルナウイルスの L 遺伝子とほぼ同じ長さの、5000塩基以上からなる巨大なオープンリーディングフレーム(ORF)を持っています。進化学的解析により、eEBLL-1 は 1180万年以上前に Eptesicus 属コウモリのゲノムに内在化し、現代に至るまで巨大な ORF を維持してきたことが明らかとなりました。 また、進化の過程において eEBLL-1 に自然選択が作用していることがわかり、機能的なタンパク質をコードしていることが示唆されました。 eEBLL-1 のアミノ酸配列を解析すると、RdRp 活性に必須の配列がすべて存在することがわかりました。さらに、Eptesicus 属コウモリの体内で eEBLL-1 が mRNA として転写されていることを実験的に証明しました。これらのことから、eEBLL-1 は Eptesicus 属コウモリにおいて機能的タンパク質をコードすることが強く示唆され、RdRp として働く可能性が考えられました。哺乳動物は RdRp を持っていません。 一方、植物等のゲノムは RdRp をコードしており、抗ウイルス機構や遺伝子発現調節機構において重要な役割を担っていることが報告されています。 本研究は、哺乳動物がウイルスから RdRp を獲得したことを示唆する世界で初めての研究であり、哺乳動物とウイルスの共進化の解明する新たな手がかりになると期待されます。



A novel intranuclear RNA vector system for long-term stem cell modification.
Ikeda Y, Makino A, Matchett WE, Holditch SJ, Lu B1 Dietz AB,Tomonaga K.
Gene Ther.23(3):256-62. 2016

幹細胞への安定的な遺伝子導入技術は、幹細胞治療の幅を大きく広げる可能性を持っています。 しかしながら、従来の主要な遺伝子導入技術であるレトロウイルスベクターは、宿主のゲノムへの挿入による副作用が問題となっていました。 私たちがこれまで研究をおこなってきたボルナ病ウイルス(Borna disease virus: BDV)は、RNAウイルスでありながら、細胞非傷害性に核内に持続感染するというユニークな特徴を持ちます。 本研究ではこのBDVの特徴を活かして、幹細胞へ長期安定的に遺伝子発現が可能な、宿主ゲノムを汚染しないエピソーマルRNAベクターを開発しました。 このBDVベクターを用いると、ヒト間葉系幹細胞(MSC)のマーカー分子であるCD105の発現や細胞の形態、および脂肪細胞への分化能を変えることなく、外来遺伝子を長期間安定的に発現させることができました。 またウイルスの伝播に必須であるGとM遺伝子を欠損した非伝播型のBDVベクターを用いても、ヒトiPS細胞へ分化多能性マーカーの発現および胚様体への分化能に変化を与えることなく、長期安定的に外来遺伝子の発現させることに成功しました。 本研究で開発したBDVベクターは、従来の遺伝子導入技術の問題点を克服した、新規幹細胞遺伝子治療のプラットフォームとなることが期待されます。


2015

Influenza A Virus-Induced Expression of a GalNAc Transferase, GALNT3, via MicroRNAs Is Required for Enhanced Viral Replication.
Nakamura S, Horie M, Daidoji T, Honda T, Yasugi M, Kuno A, Komori T, Okuzaki D, Narimatsu H, Nakaya T, Tomonaga K
J Virol. 90(4):1788-801. 2015

本研究ではマイナス鎖一本鎖RNAウイルスであるA型インフルエンザウイルス(influenza A virus; IAV)感染の新たな制御機構の確立を目的とし、IAV 感染によるムチン発現の機序ならびにその意義について解析を行った。ヒト由来気道上皮細胞において、IAV 感染により発現が変動するmiRNA(microRNA)の網羅的解析を行った結果、ムチン型糖転移酵素 GALNT3(GalNAc transferase 3)を標的とする2種類のmiRNA、miR-17-3p と miR-221 の発現が急激に減少し、GALNT3 が有意に発現上昇することが明らかとなった。特定の糖鎖に特異的に結合するレクチンタンパク質を用いた糖鎖修飾の網羅的な解析では、IAV 感染によりムチンの発現が上昇するとともに、O型糖鎖を含む様々な糖鎖修飾が顕著に変化することが示された。IAV 感染初期段階において、発現上昇した GALNT3 は、核内におけるウイルス遺伝子の転写複製を促進することを見出した。 GALNT3 ノックアウトマウスを用いた解析においても同様に、IAV 感染初期において GALNT3 はウイルスの産生を促進し、IAV の長期的な感染においては、GALNT3 はムチンの産生を促進してウイルス拡散を抑制し、生体防御機能として大きく関与することが示された。本研究の結果より、IAV感染初期段階において GALNT3 はウイルス複製を促進し生体防御機構に重要な役割を担うことが証明された。これら GALNT3 とムチンの機能に対する詳細な理解を得ることは、将来、新しいインフルエンザウイルスの感染予防法や治療法の確立に大きく役立つと考えられる。


X-linked RNA-binding motif protein (RBMX) is required for the maintenance of Borna disease virus nuclear viral factories.
Hirai Y, Honda T, Makino A, Watanabe Y, Tomonaga K.
J Gen Virol. 96(11):3198-203. 2015

ボルナ病ウイルス(BDV)は非分節型マイナス(-)鎖RNAをゲノムにもつウイルスであり,RNAウイルスであるにもかかわらず宿主の核内で転写・複製を行い,さらに持続感染を成立させるといった特徴をもつ非常にユニークなウイルスです。 BDVは核内において vSPOTs と呼ばれるウイルス性の構造体を形成します。 vSPOTs がクロマチンと相互作用していること,また vSPOTs には転写・複製の単位構造である RNPs が含まれることが示唆されていましたが,vSPOTs がどのようにその構造を維持しているのかはほとんど分かっていませんでした。
 本研究では,RNPs のコアタンパク質であるヌクレオプロテインと結合する宿主因子として,新たに RBMX を同定しました。 私たちは,RBMX のノックダウンにより,vSPOTs の構造が崩壊して RNPs の構成タンパク質がヘテロクロマチン領域に集積すること,またウイルスの転写,複製ともに減少することを明らかにしました。 これらのことから,RBMX は核内における vSPOTs の構造維持に,また BDV の転写および複製に必要な因子であることが明らかになりました。 今後,ウイルスに対する RBMX の詳細な機能を検討することで,RNAウイルスがいかにして核内にウイルス性の構造体を作るのか,そうした構造体と転写・複製はどのようにリンクするのか,さらには持続感染の成立メカニズムはどのようなものか,といったウイルス感染における根本的な疑問が解き明かされることが期待されます。



Transcription Profiling Demonstrates Epigenetic Control of Non-retroviral RNA Virus-Derived Elements in the Human Genome.
Sofuku K, Parrish NF, Honda T, Tomonaga K
Cell Rep. 12(10):1548-54. 2015

生物は、感染したウイルス遺伝子をゲノムに組み込むことで進化してきたと考えられています。 これまでに、生物のゲノムに組み込まれたウイルス遺伝子の生物ゲノムへの影響は、レトロウイルス以外では知られていませんでした。 今回私たちは、ヒトゲノムに組み込まれた RNAウイルス(ボルナウイルス)由来配列がヒト遺伝子の発現を変化させることを発見しました。 さらに、このウイルス由来配列の詳しい発現解析から、ヒトゲノムには RNAウイルス由来配列の発現を抑える仕組みがあることを証明しました。
 本研究は、生物ゲノムに組み込まれている RNAウイルス由来配列の詳しい発現様式を明らかにした初の報告として意味があります。 また、ヒトゲノムに存在する7つの内在性ボルナウイルス配列「hsEBLN」がそれぞれの臓器で異なる発現を示すこと、そして特定の hsEBLN では精巣以外での発現が抑えられていることを発見しました。 さらに、精巣以外での発現が抑えられている hsEBLN がヒストン脱アセチル化酵素および DNAメチル化酵素による複合的な転写抑制を受けていることがわかりました。 面白いことに、脱アセチル化酵素が優位に働く転写制御機序は、内在性レトロウイルスではほとんど報告されておらず、内在性レトロウイルスと内在性ボルナウイルスとでは、転写抑制の仕組みが異なることが示されました。 一方、発現が抑えられている hsEBLN の発現を人工的に上昇させることで、近接する遺伝子の発現量が変化することを証明しました。 これは、ゲノムへの影響が謎であった RNAウイルス由来配列の宿主ゲノム進化への関与を示す画期的な発見であり、ウイルスと宿主である人類が互いに関連し合って進化してきた"共進化"を解明する新しい手掛かりになると期待されます。 宿主細胞における内在性ボルナウイルスの発現制御および発現産物の機能の解明は新しいウイルス防御法の発見にもつながると期待されます。


piRNAs derived from ancient viral processed pseudogenes as transgenerational sequence-specific immune memory in mammals.
Parrish NF, Fujino K, Shiromoto Y, Iwasaki YW, Ha H, Xing J, Makino A, Kuramochi-Miyagawa S, Nakano T, Siomi H, Honda T, K Tomonaga.
RNA 10:1691-703. 2015

原核生物における CRISPR/Cas システムは、近年の分子生物学における最も刺激的な発見のひとつである。 原核生物は侵入してきたウイルスや細菌プラスミドの遺伝子配列を自らのゲノムに取り込み、子孫での感染を防ぐというこの獲得遺伝システムを利用してきた。 子孫へ受け継がれるこの免疫システムは、真核生物の獲得免疫とは異なる。それでは、真核生物においては、進化過程におけるウイルスとの攻防を親から子へ伝える獲得遺伝システムは存在するのだろうか? まず私たちは、哺乳類ゲノムに内在化しているボルナウイルスに由来する配列(EBLN)が、原核生物で CRISPRのスペーサーとガイド RNAによりファージに対する抵抗性を獲得するのと同様の方法で、哺乳類のウイルス抵抗性に関与していると考え、EBLNからの低分子 RNAの産生を検討した。その結果、げっ歯類と霊長類のゲノムにおいてそれぞれ独立に獲得された EBLN配列より、低分子 RNAである piwi-interacting RNA (piRNA)が産生していることを突き止めた。また、げっ歯類と霊長類において、EBLN配列の多くがゲノム中の piRNA産生領域に内在化していることを明らかにし、piRNAを産生する系統が選択的に進化を勝ち抜いてきた可能性を示した。 piRNAはレトロトランスポゾンや内在性レトロウイルスの転移阻止に関与していることがわかっている。 このことから、EBLN由来 piRNAがボルナウイルスに対する配列特異的な免疫記憶として、原核生物の CRISPR/Casシステムと同様に、哺乳動物において機能していると考えられた。
本研究では、宿主が RNAウイルスの配列をゲノムへ組み込み、再び RNAとして発現し(transcription reversion)、既存の piRNAサイレンシング経路(anamnestic piRNA silencing)を利用することでウイルスに対する抵抗性に機能しうるという Transcription reversion and anamnestic piRNA silencing (TRAP) 仮説を提唱した。


Borna disease virus possesses an NF-ĸB inhibitory sequence in the nucleoprotein gene.
Makino A, Fujino K, Parrish NF, Honda T, Tomonaga K.
Sci Rep 3;5:8696.2015

ボルナ病ウイルス(BDV)はRNAウイルスでありながら細胞核に持続感染するユニークな増殖環を持っています。BDVの持続感染を可能とする特徴として、BDVのいくつかの遺伝子が自然免疫を抑制する作用を持つことが報告されていますが、BDV感染がNF-κBの活性化を直接抑制するメカニズムについては従来不明でした。そこで本研究ではそのメカニズムを解明するため、in silicoの解析を通してNF-κB遺伝子ファミリーの1つであるNF-κB1とBDVのN遺伝子(BDV-N)に共通するモチーフ配列を抽出しました(図1)。さらに私達はこの配列およびBDV-Nが、NF-κB1のプロセッシングを阻害することで、自然免疫刺激によるNF-κBの活性化を抑制することを明らかにしました(図2)。本研究成果はBDVの持続感染機構の解明に寄与すると期待されます。


2014

Heat stress is a potent stimulus for enhancing rescue efficiency of recombinant Borna disease virus.
Kojima S, Honda T, Matsumoto Y, Tomonaga K
Microbiol Immunol. 58(11):636-42. 2014

近年開発されたボルナ病ウイルス (BDV)を利用するベクター(BDVベクター)は、中枢神経系での高効率で安定的な遺伝子発現が可能です。しかしながら、リコンビナントBDV(rBDV)の作製には数週間を要することがこのベクターの利用の障害となっていました。そこで私たちは、高効率なrBDVのレスキュー方法の開発を行ってきました。これまでに、他の組換えウイルスのレスキューでは、通常より高温で細胞を培養することによりウイルス作成効率が改善されたことが報告されています。そこで本研究では、高温培養を利用したrBDVの作製効率の改善を目的としました。
 本研究ではまず、BDV持続感染細胞を高温で培養しました。すると、細胞毒性なく細胞内のBDVゲノム量が増加することが明らかとなりました。さらに、高温培養によるBDVゲノム量の増加は、BDVのポリメラーゼ活性の増加によるものではないことが示唆されました。そこで次に、rBDVレスキューの初期段階において高温で細胞を培養しました。すると、高温で培養した細胞において、BDV複製が起こっている細胞数を増加させることに成功しました。
 今回の研究により、高温培養を行うことでrBDVのレスキュー効率を改善できることが示唆されました。この結果、BDVベクター利用における最大の障害を解決し、BDVベクターの運用を加速させる発見だと考えられます。



Inhibition of Borna disease virus replication by an endogenous bornavirus-like element in the ground squirrel genome.
Fujino K, Horie M, Honda T, Merriman DK, Tomonaga K.
Proc Natl Acad Sci U S A. 9;111(36):13175-80.2014

これまで、生物のゲノムに内在化するウイルスは、宿主ゲノムへの組み込みを介して複製するレトロウイルスだけと考えられてきました。 しかしながら、私たちはヒトをはじめとする多くの哺乳動物のゲノムに一本鎖マイナス鎖RNAウイルスであるボルナウイルスに由来する遺伝子配列が内在化していることを発見しました(Nature, 2010)。 これまでに、ボルナウイルス由来の遺伝子配列(Endogenous bornavirus-like element: EBLs)は、哺乳類以外にも爬虫類や魚類などの幅広い動物種に内在化していることがわかっています(Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 2013)。 面白いことに、EBLs の中には、比較的長いORFを持ち、培養細胞や組織内で mRNA へと転写されているものがあることも明らかになってきました。 そこで私たちは、生物が進化過程で獲得した RNAウイルス由来配列 EBLs の機能を探ることで、RNAウイルス内在化の意義について解明を行っています。
 ジュウサンセンジリス(Ictidomys tridecemlineatus)のゲノムには、比較的最近に内在化したと考えられるボルナウイルスのヌクレオプロテイン(N)遺伝子に由来する EBL (Ictidomys tridecemlineatus endogenous bornavirus-like nucleoprotein: itEBLN)が存在しています。 itEBLN は、外来性ボルナウイルスの N 遺伝子とアミノ酸レベルで77%の相同性を有しており、また mRNA としての発現が予測されています(Gen Genet Syst, in press)。 そこで本研究では、itEBLN のタンパク質としての機能を予測するため、組換えitEBLN を作成し、ボルナ病ウイルス(BDV)感染に対する効果を検討しました。 その結果、一過性に発現させた組換えitEBLN は、BDV 持続感染細胞の核内に形成されるウイルス複製点(vSPOT)に局在し(図)、ウイルスmRNA ならびにゲノムRNA レベルを有意に減少させることが明らかになりました。 そこで次に、組換えitEBLN を恒常的に発現するヒト由来細胞株を作成し、BDV感染実験を行なったところ、itEBLN 恒常的発現細胞では BDV の感染が顕著に阻害されることが示されました。 さらに、itEBLN と BDV の複製複合体である RNP が結合していること、itEBLN の発現により BDV ポリメラーゼの転写活性が有意に低下することが明らかになりました。
 今回の研究により、itEBLN はタンパク質として BDV の複製を顕著に抑制することが示されました(図)。 その詳細な機序については不明ですが、itEBLN は BDV-N タンパク質のドミナント・ネガティブ阻害体として機能すると考えられます。 本研究は、レトロウイルス以外のウイルスに由来する内在性因子による外来性ウイルスの感染阻害を示した初めての報告です。 ジュウサンセンジリスの EBLN 以外にも、タンパク質あるいは RNA として宿主細胞内での発現が確認されている EBLs が多数見つかっています。 なかには、進化的な自然選択圧が働いているものや特定の宿主因子との結合が確認されているものも存在しており、進化の過程で機能を獲得したと考えられる EBLs もあります。 私たちは、哺乳類ゲノムに存在する EBLs の機能を明らかにすることで、RNA ウイルスの内在化の意義と宿主とウイルスとの共進化について解明を行ってきたいと考えています。